מחלת קושינג - טיפולים תרופתיים חדשים
Cushing disease - new treatments
נכתב ע"י פרופ' שמעון עבור "ויקירפואה"

תרופות מכוונות לאדרנל - Steroidogenesis Inhibitors

קיימים טיפולים תרופתיים שעשויים לעזור לחלק מהחולים במחלת קושינג פעילה. אלה תרופות שפעילותן מתמקדת בדיכוי הייצור של קורטיזול ביותרת הכליה באמצעות עיכוב אנזימים המעורבים בשלבי הייצור של הקורטיזול. תרופות אלה אינן פועלות ישירות לדיכוי האדנומה בהיפופיזה, והן לא אושרו לשימוש שכן אין מחקר גדול שהוכיח יעילותן, והשימוש בהן כרוך בהתפתחות תופעות לוואי במקרים מסוימים. שתי התרופות העיקריות מקבוצה זו הן Metyrapone ו-Ketoconazole. ‏^[1] , ^[2] מטירפון (במינון 500-250 מ"ג, שלוש פעמים ביום) נוטה לדכא גם את ייצור האלדוסטרון ויכול לגרום להצטברות חומרים עם אפקט מינרלוקורטיקואידי חלש ולפיכך לתופעות לוואי של עליית ל"ד, בצקות והיפוקלמיה. גם שיעור יתר הוא תופעת לוואי מוכרת, כמו גם פריחה, הפרעות במערכת העיכול ופגיעה בכבד. קטוקונזול (המשמש לטיפול בפטרת) במינון 200 מ"ג, 6-2 פעמים ביום יעיל גם כן בדיכוי הפרשת קורטיזול במחלת קושינג. תופעות לוואי שיש לשים לב אליהן כוללות פגיעה בכבד, פריחה, היפוגונדיזם, גינקומסטיה, ואף תת-פעילות של האדרנל, שמחייבות הפסקת הטיפול או הפחתת המינון. השימוש בסוג זה של תרופות מיועד לחולים עם הפרשת קורטיזול גבוהה מאוד כהכנה לניתוח לכריתת האדנומה, וזאת כדי להקטין הסיכון הניתוחי הכרוך ברמות גבוהות מאוד של קורטיזול; בחולים לאחר ניתוח לא מוצלח; ובחולים הממתינים לאפקט הטיפולי (שלעתים מושג לאחר שנה-שנתיים) של קרינה מכוונת לאדנומה באוכף התורכי לדיכוי הפרשת ACTH וקורטיזול. יש חולים המגיבים היטב לטיפול באחת משתי התרופות ללא תופעות לוואי, ומטופלים שנים ארוכות ובהצלחה, ללא איבוד האפקט המדכא של התרופות על הפרשת הקורטיזול. בחולים כאלה בטיפול תרופתי ממושך צריך לחזור על הדמיה של יותרת המוח כדי לשלול התפתחות מחלת Nelson (גדילה לא מבוקרת של אדנומת ACTH).חשוב לציין שתכשירים אלה אינם רשומים בארץ להתוויה של מחלת קושינג, ולכן השימוש בהם הוא off Label. תכשיר ה-Mitotane (o,p’-DDD) נמצא יעיל בדיכוי ארוך טווח של הפרשת קורטיזול בחולים עם תסמונת קושינג תלוית ACTH, בשל האפקט האדרנוליטי החזק שלו, אך בשל תופעות לוואי שכיחות משמש בעיקר לטיפול בחולים עם קרצינומה של האדרנל.

אגוניסט לדופמין – Cabergoline – טיפול מכוון לאדנומה ביותרת המוח

אגוניסטים לדופמין כמו ברומוקריפטין ו-Cabergoline‏ (Dostinex) משמשים בהצלחה לטיפול באדנומות מפרישות פרולקטין הן בנשים והן בגברים. דיכוי הפרשת הפרולקטין נעשה באמצעות התקשרות לרצפטור D2 (דופמין) הנמצא על גבי התאים מפרישי הפרולקטין ומתבטא גם ב-75% מהאדנומות מפרישות ה- ACTHבהיפופיזה ^[3]. וכן על ידי חשיפה של תאים מפרישי ACTH המבטאים רצפטור לדופמין לטיפול באגוניסטים לדופמין ודיכוי הפרשת ACTH מהתאים in vitro‏ ^[3]. מתברר שטיפול של כמה חודשים ב-Cabergoline מסוגל לדכא הפרשת קורטיזול בחולים עם מחלת קושינג באמצעות השפעה ישירה על תאי האדנומה. ^[4] , ^[5] אף שאחרי חודשי טיפול אחדים תיתכן דעיכה של האפקט לדיכוי הפרשת הקורטיזול בחלק מהחולים, אחוז לא מבוטל של חולים עם מחלת קושינג (עד 40%) יתמידו בדיכוי מלא או חלקי של הפרשת הקורטיזול לתקופות ארוכות במסגרת טיפול בקברגוליין במינון של 7-1 מ"ג לשבוע. במקביל, בחלק מהחולים נוכל לצפות להצטמקות של האדנומה, לירידת לחץ דם ולירידה ברמות הסוכר. טיפול תרופתי ב-Cabergoline יכול להינתן לחולים אחרי כישלון ניתוחי, אם ניתוח חוזר אינו בא החשבון, או כשלא מזהים אדנומה בהדמיה חוזרת של האוכף לאחר חזרת המחלה (תרשים 1).

אנטגוניסט לרצפטור לגלוקוקורטיקואיד (Mifepristone (RU486

ה-Mifepristone פותח כאנטגוניסט לקולטן לפרוגסטרון ומשמש כתכשיר להפסקת היריון במקום גרידה כשנוטלים אותו יחד עם אנלוג לפרוסטגלנדין (Misoprostol) ב-7 השבועות הראשונים להיריון. תכשיר זה הוא גם אנטגוניסט יעיל מאוד לקולטן לגלוקוקורטיקואיד ומשמש בהצלחה חלקית לטיפול בחולים עם הפרשה אקטופית של ACTH ותסמונת קושינג. ^[6] כמו כן הוא נקשר לרצפטור האנדרוגני. התכשיר ניתן עד כה למספר מוגבל של חולי קרצינומה של האדרנל, הפרשת ACTH אקטופית ומחלת קושינג. החולים נטלו את התרופה באופן אוראלי במינון התחלתי של 400-200 מ"ג/ליום והמינון הוגדל ל-4-2 שבועות בהתאם ליעילות הקלינית ולסבילות. היעילות נקבעת רק לפי פרמטרים קליניים, כמו ירידת משקל, שיפור בסימנים בעור, לחץ דם וירידה ברמות הסוכר בחולים עם ערכי סוכר מוגברים. ^[6] כיוון שרמות ACTH וקורטיזול עולות בחולים המטופלים באנטגוניסט, אי אפשר להשתמש בהן כמדד ליעילות התרופה. אי-ספיקה אדרנלית עם חולשה, הקאות והיפוגליקמיה יכולה להתפתח כתוצאה ממינון יתר של התרופה. הטיפול באי ספיקת האדרנל הוא בעייתי וקשה, כיוון שהידרוקורטיזון אינו יעיל בנוכחות התרופה, ובלית ברירה יש להשתמש אז בדקסאמטזון. היפוקלמיה היא תופעת לוואי שכיחה מאוד (בשליש מחולי הקושינג שטופלו) כתוצאה מרמות קורטיזול גבוהות ומעודף אפקט מינרלוקורטיקואידי, כיוון ש-Mifepristone אינו נקשר ואינו חוסם את הרצפטור למינרלוקורטיקואיד. גם עליית לחץ דם נצפתה בכמה חולים שטופלו בתכשיר, כנראה כתוצאה מאותו מנגנון. הטיפול בתופעות אלה כולל תוספות אשלגן ומתן תכשיר נוגד אלדוסטרון (כמו ספירונולקטון). תופעת לוואי נוספת היא היפרפלזיה של רירית הרחם בגלל האפקט המתמשך של העמידות לפרוגסטרון. הניסיון בשימוש בתרופה מצומצם לא רק במספר החולים, אלא גם במשך הטיפול, משום שרוב המטופלים סבלו מקרצינומה של האדרנל עמידה לטיפול אחר. ^[6]

באחרונה פורסמו תוצאות ראשוניות של טיפול ב-50 חולים בתסמונת קושינג עמידה לטיפול, שטופלו ב-Mifepristone בצורה מבוקרת במשך 24 שבועות. 43 מתוכם חולים במחלת קושינג לאחר כישלון הטיפולים המקובלים הקיימים. ^[7] המדדים למעקב כללו בין השאר ירידה בסוכר (מ-149 ל-110 מ"ג%) וברמת HBA1C בחולי סוכרת (מ-7.4% ל-6.4%), ירידת ל"ד דיאסטולי של מעל 5 ממ"כ נצפתה ב-38% מהחולים, ירידה ממוצעת של 5.7 ק"ג במשקל, שיפור במראה הקושינגואידי, שיפור בתנגודת לאינסולין ובדיכאון. במקביל נצפתה עלייה משמעותית ברמות ACTH וקורטיזול בדם, וכן קורטיזול ברוק ובאיסוף שתן. 34 חולים השלימו את תקופת המחקר, ו-7 פרשו בשל תופעות לוואי.

Pasireotide - אנלוג חדש לסומטוסטטין עם אפיניות גבוהה לרצפטור מספר 5

אנלוגים לסומטוסטטין (Octreotide, Lanreotide) משמשים שנים רבות לטיפול בחולים עם אקרומגליה פעילה, שניתוח לא הביא לדיכוי רמות ה-GH וה-IGF-1 ולרמיסיה. אנלוגים אלה נקשרים באפיניות גבוהה במיוחד לקולטן מספר 2 לסומטוסטטין ולא הראו שום השפעה על דיכוי הפרשת ACTH וקורטיזול בחולים במחלת קושינג. בשנים האחרונות הושקעו מאמצים רבים לפתח תכשירים ביולוגיים חדשים עם יכולת להיקשר לקולטנים נוספים לסומטוסטטין מתוך חמשת הידועים. תכשיר חדש מקבוצת האנלוגים לסומטוסטטין, ה- Pasireotide (;SOM-230 Novartis) שנקשר באפיניות טובה לקולטנים 1, 2, 3, ו-5 לסומטוסטטין, ובייחוד לקולטן 5 ‏^[8] נמצא בפיתוח וניסויים קליניים לכמה מחלות כולל מחלת קושינג, אקרומגליה וגידולים נוירואנדוקריניים כמו קרצינואיד. תכשיר זה עשוי להיות אפקטיבי בחולים במחלת קושינג לאור העובדה שאדנומות ACTH מבטאות היטב קולטן מספר 5. ‏^[9] תכשיר זה נבדק במחקר פאזה 2, והראה השפעה יפה לאחר שבועיים של טיפול בחלק מהחולים לדיכוי הפרשת קורטיזול בשתן (5 מתוך 29 חולים דיכאו את הקורטיזול לנורמה). ^[10] חברת Novartis השלימה לאחרונה מחקר בינלאומי, רב-מרכזי, בפאזה 3 שבו טופלו 162 חולים במחלת קושינג (חולים לאחר כישלון ניתוחי או חולים נאיביים) בזריקות Pasireotide (מינון יומי של 2 זריקות של 1,200-600 מיקרוגרם) במשך שנה. כ-20% מהמטופלים השיגו רמיסיה לאחר 6 ו-12 חודשי טיפול, ורוב החולים דיכאו את הפרשת הקורטיזול משמעותית אף על פי שלא השיגו הפוגה מלאה. סך הכול ירדה הפרשת הקורטיזול הממוצעת בכלל החולים ב-50% כבר אחרי חודש וחודשיים של טיפול פעיל. נוסף על כך, הייתה השפעה יפה על ירידת משקל ולחץ-דם במטופלים. למרות תופעות הלוואי השכיחות של היפרגליקמיה, החמרה בסוכרת או הופעת סוכרת שנצפו בכשליש מהחולים, האפשרות לטיפול תרופתי בחולים עם מחלת קושינג פעילה ישירות באמצעות דיכוי הפרשת ACTH מהאדנומה ביותרת המוח היא משהו חדשני. התרופה עומדת לפני אישור של רשות התרופות האירופית (בשם המסחרי Signifor) , ותינתן לחולים עם מחלת קושינג בצורת 2 זריקות תת-עוריות ליום באופן קבוע, אם יראו תגובה טובה של דיכוי הפרשת הקורטיזול בשתן. השימוש בתכשיר זה עשוי להיות יעיל יותר בשילוב עם מקצת התכשירים שפורטו קודם, כמו מתן משולב עם Cabergoline ו-Ketoconazole כפי שדווח לאחרונה בקבוצת חולים במחלת קושינג בהולנד ששילוב כזה דיכא הפרשת קורטיזול לנורמה כמעט בכולם. ^[11]

ביבליוגרפיה

1. Biller BMK, Grossman AB, Stewart PM, Melmed S, Bertagna X, Bertherat J, Buchfelder M, Colao A, Hermus AR, Hofland LJ, Klibanski A, Lacroix A, Lindsay JR, Newell-Price J, Nieman LK, Petersenn S, Sonino N, Stalla GK, Swearingen B, Vance ML, Wass JA, Boscaro M Treatment of adrenocorticotropin-dependent Cushing's syndrome: a consensus statement. J Clin Endocrinol Metab 93:2454-2462, 2008.
2. Castinetti F, Guignat L, Giraud P. Ketoconazole in Cushing's disease: is it worth a try? J Clin Endocrinol Metab. 99:1623-1630, 2014. 
3. Pivonello R, Ferone D, de Herder WW, Kros JM, De Caro ML, Arvigo M, Annunziato L, Lombardi G, Colao A, Hofland LJ, Lamberts SW. Dopamine receptor expression and function in corticotroph pituitary tumors. J Clin Endocrinol Metab 89:2452-2462, 2004.
4. Pivonello R, De Martino MC, Cappabianca P, De Leo M, Faggiano A, Lombardi G, Hofland LJ, Lamberts SWJ, Colao A. The medical treatment of Cushing’s disease: effectiveness of chronic treatment with the dopamine agonist cabergoline in patients unsuccessfully treated by surgery. J Clin Endocrinol Metab 94: 223–230, 2009.
5. Godbout A, Manavela M, Danilowicz K, Beauregard H, Bruno OD, Lacroix A. Cabergoline monotherapy in the long-term treatment of Cushing's disease. Eur J Endocrinol 163:709–716, 2010.
6. Castinetti F, Conte-Devolx B, Brue T. Medical treatment of Cushing's syndrome: glucocorticoid receptor antagonists and Mifepristone. Neuroendocrinology 92 (Suppl 1):125-130, 2010.
7. Fleseriu, M, Biller, BM, Findling, JW, et al. Mifepristone, a glucocorticoid receptor antagonist, produces clinical and metabolic benefits in patients with refractory Cushing syndrome: results from the Study of the Efficacy and Safety of Mifepristone in the Treatment of Endogenous Cushing Syndrome (SEISMIC). Fleseriu, M, Biller, BM, Findling, JW, Molitch, ME, Schteingart, DE, Gross C. Endocr Rev, Vol. 32 (03_MeetingAbstracts): OR09-5, 2011.
8. Bruns C, Lewis I, Briner U, Meno-Tetang G, Weckbecker G. SOM230: a novel somatostatin peptidomimetic with broad somatotropin release inhibiting factor (SRIF) receptor binding and a unique antisecretory profile. Eur J Endocrinol 146:707-716, 2002.
9. Hofland LJ, Van Der Hoek J, Feelders R, et al. The multi-ligand somatostatin analogue SOM230 inhibits ACTH secretion by cultured human corticotroph adenomas via somatostatin receptor type 5. Eur J Endocrinol 152:645-654, 2005.
10.  Boscaro M, Ludlam WH, Atkinson B, et al. Treatment of pituitary dependent Cushing's disease with the multi-receptor ligand somatostatin analog pasireotide (SOM230): a multicenter, phase II trial. J Clin Endocrinol Metab 94:115-122, 2009.
11. Feelders RA, de Bruin C, Pereira AM, et al. Pasireotide alone or with cabergoline and ketoconazole in Cushing's disease. N Engl J Med 362:1846-1848, 2010.
12. Colao A, Petersenn S, Newell-Price J, et al. Pasireotide (SOM230) provides clinical benefit in patients with Cushing’s disease: Results from a large, 12-month, randomized-dose, double-blind, Phase III study. ENEA meeting, Liege, Belgium, 2010.